研究合作发现提升CAR-T细胞抗异质性肿瘤活性新方法

CAR-T细胞在治疗血液肿瘤方面取得重大突破，但是对实体肿瘤的疗效却不佳，实体肿瘤的异质性是阻止CAR-T细胞治疗实体瘤的一大障碍。为减少CAR-T疗法中因肿瘤异质性导致的免疫逃逸和肿瘤复发，亟需改进和优化CAR分子对不同抗原的广谱识别功能。

有研究通过在传统CAR分子内引入DAP10分子调动内源NKG2D的广谱抗原识别功能，提升CAR-T细胞对异质性肿瘤的靶向能力。

NKG2D是CD8阳性T细胞中表达的一种可识别多种配体的受体，DNAX激活蛋白10同NKG2D受体互作向T细胞传递信号。研究团队猜想，可以利用这一受体的特性增强CAR-T细胞对异质性肿瘤的细胞毒性作用。

研究团队首先设计了一种串联DAP10的嵌合分子，实验表明该嵌合分子可利用T细胞上的天然NKG2D受体靶向表达NKG2D配体的肿瘤细胞;之后将其与抗GPC3单链可变片段串联，构建双靶点嵌合抗原体系，发现表达串联GPC3-DAP10嵌合受体的T细胞表现出双抗原靶向作用，在体内外可明显抑制异质性肿瘤细胞生长。

以上结果说明，使用全长DAP10分子替代传统CAR分子内部的跨膜序列，可以让CD8阳性T细胞内源表达的NKG2D受体参与肿瘤的识别与杀伤。因为NKG2D受体是一个具有多抗原识别能力的受体，所以该设计思路显著增加了传统CAR-T细胞对肿瘤细胞的广谱识别能力，减小了在CAR-T治疗中肿瘤免疫逃逸的可能性。

因此，该研究中构建的双靶点CAR-T细胞具有提升CAR-T细胞抗异质性肿瘤细胞活性的能力，为临床免疫细胞治疗实体肿瘤提供新策略。