更高效的CAR-T细胞疗法有望治疗胰腺癌等实体

作为一种实体瘤，胰腺导管腺癌是一种高度侵袭性肿瘤，尽管进行了积极的外科手术、放疗和高剂量化疗，但是它的5年生存率小于9%。尽管CAR-T细胞疗法已经成为CD19阳性B细胞恶性肿瘤的一种令人兴奋的有效治疗选择，但是它在实体瘤领域的表现尚未达到类似的疗效。

嵌合抗原受体T细胞无法有效和持久地控制实体瘤的原因有很多，包括实体瘤特异性细胞表面靶标的缺乏和肿瘤抗原的异质性;实体瘤微环境对T细胞激活、衰竭和持久性的免疫抑制影响;以及体外扩增的CAR-T细胞自然转移到肿瘤部位的低效率。为了应对这些挑战，许多科学家们正在使用一些优雅的策略，试图通过CAR介导的外源分子表达或基因组编辑方法来改变T细胞生物学。

在一项新的研究中，研究人员测试了一种假设，即作为一种在多种炎症背景下多次鉴定和表征的记忆T细胞亚群，TCRαβ CD8+CD161+ T细胞可能作为CAR T细胞疗法的一种改进平台，这是因为科学家们认为在实体瘤环境中CAR成功的关键特征，如持久性、组织外渗和连续杀伤，似乎是这个T细胞亚群所固有的。

与基因组数据一致，体内研究表明，用CAR转导的CD8+CD161+T细胞介导的抗肿瘤活性改善的机制与增强的杀伤力和潜在的归巢有关。在体外和体内CAR刺激后，PD-1的较低表达提示着还存在减少T细胞衰竭的机制。在激活的小鼠CD8+NK1.1+T细胞中，多种免疫球蛋白重链和轻链是上调最多的转录物之一。除了验证所分析的CD8+NK1.1+T细胞群体没有被B细胞污染外，这些作者没有探讨这一现象;然而，最近在自身免疫性糖尿病的背景下报道了小鼠T细胞中B细胞受体和TCR共表达这一出乎意料但令人着迷的现象。这种“双重表达细胞”群体有可能在某种程度上与表达NK1.1的T细胞重叠。

这些作者报告说，CD8+CD161+T细胞和它们的小鼠等同物CD8+NK1.1+T细胞在体外和体内都表现出较高的细胞毒性潜力。基于微阵列的基因表达谱分析显示，与NK1.1-和CD161-细胞相比，这些细胞在受到激活时，上调表达颗粒酶、穿孔蛋白和先天样受体。在体外，用CAR转导的CD8+CD161+T细胞比用CAR转导的大量PBMC T细胞或用CAR转导的CD8+CD161-T细胞群体具有更高的杀伤速度和效率。在体内，与用CAR转导的CD8+CD161-T细胞和用CAR转导的大量PBMC T细胞相比，单次给送用CAR转导的CD8+CD161+ T细胞大幅提高了抗肿瘤保护和生存率。使用这个T细胞亚群进行CAR-T细胞治疗可能为有效治疗包括PDAC在内的实体瘤提供机会，因此还需开展更多的研究。