缩短抗原结合结构域的接头可提高CD22 CAR-T细胞的疗效

尽管靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞能够在B细胞急性淋巴细胞白血病患者中诱导病情缓解，但是较大的一部分患者会因CD19丢失发生疾病复发。与CD19一样，CD22在B系细胞中广泛表达，因此可作为B-ALL免疫治疗的替代靶点。

在一项新的研究中，研究人员发现很多B-ALL患者在接受靶向CD22的CAR-T细胞治疗后没有反应，于是试图探究其中的原因。他们发现，当涉及到将CAR的抗原结合结构域中可变重链区和可变轻链区连接在一起的接头的长度时，少即是多，其中抗原结合结构域使得CAR-T细胞能够结合肿瘤细胞并攻击它们。

这些作者指出，几个氨基酸的微小差异就能给患者带来巨大的变化;在他们从接头上移除15个氨基酸后，将CAR的抗原结合结构域中的可变重链区和可变轻链区连接在一起，并预先激活CAR-T细胞。

批准用于治疗患上复发/难治性B-ALL的儿童和年轻成人;然而，长期随访显示，相当一部分获得缓解的患者最终会复发，通常是当白血病细胞失去CD19抗原的表达并逃避新的免疫系统时复发。这些作者已经为这组患者开发了第二种方法：靶向CD22抗原的CAR-T细胞，CD22也是在B细胞表面上发现的。

在小鼠和人类细胞研究中将它与之前的CAR进行比较。相比于CD28，41BB是一种不同的共刺激信号，是CAR-T细胞激活和生存所需要的。这些作者发现，事实上，CAR构建体上的较短接头更成功地预激活了CAR-T细胞，使其对B细胞的反应和随后的抗肿瘤活性得到改善。科学家们通常认为，当T细胞在看到它们的靶标之前被预先激活时，它们会变得很容易遭受功能衰竭。

这些作者认为这一发现真正颠覆了当前的教条。如今大多数CAR具有两个内置强化系统之一：CD28或41BB。事实证实这个假设仅对CD28刺激的CAR是正确的，而对更常用的41BB刺激的CAR则不是。他们在这项新的研究中证实情形刚好相反。最令人兴奋的是，这些数据揭示了一条以前隐藏的路径，它以一种有条不紊的方式改善CAR-T细胞的功能。

对患有难治/复发性B-ALL的成人和儿童患者进行一项新的、正在进行的临床试验，旨在研究具有较短接头长度的CAR。其他研究正在进行中，以确定接头的长度在其他CAR-T细胞中是否重要。

这些作者发现，缩短连接CAR抗原结合结构域中可变重链和可变轻链的氨基酸接头，推动了受体同源二聚体化和抗原非依赖性信号转导。与基于CD28的CAR相比，基于4-1BB的自主信号转导的CAR表现出增强的免疫突触形成、促炎症基因激活和卓越的效应功能。他们在几种CAR构建体中证实了自主信号转导和增强功能之间的这种联系，并在这些观察的基础上，设计了一种新的短接头CD22单链可变区片段用于临床评估。他们的研究结果表明，基于4-1BB的抗原非依赖性信号转导有利于CAR的功能，并展示在CAR-T细胞疗法的设计和实施中，从病床边到实验室再到病床边的转化是有实用性的。